Le jeu commence en orbite de la lune de Lethe et exactement à bord de la station orbitale Pioneer de Weyland-Yutani. L'administratrice adjointe Maeko Hayes a une discussion houleuse avec son supérieur McDonald au sujet du contenu téléchargé de la navette Bentonville sur le Pioneer, dont le poids ne correspond pas aux données fournies. Bien que Hayes ait raison au sujet de l'anomalie de cette mystérieuse cargaison, McDonald refuse de verrouiller la navette et c'est ainsi que commence le cataclysme à bord du Pioneer. Ce qui est déchargé sur la station sont en fait des unités cryogéniques dont le contenu est libéré par un mystérieux individu. Qu'est-ce qui peut bien se cacher à l'intérieur de ces unités ? Des xénomorphes, bien sûr, et en un rien de temps, la panique s'installe à bord du Pioneer, les créatures mortelles éliminant complètement l'équipage. Hayes, conscient de la gravité de la situation, active le protocole Cerberus, déclenchant une quarantaine planétaire "armée". Grâce à l'intervention du sergent Jonas Harper et de quelques marines coloniaux, Hayes parvient à se mettre à l'abri et trouve refuge sur l'Otago échoué sur Lethe. Le vaisseau ne peut pas voler et la lune est déjà envahie par des nuées de xénomorphes : Hayes et Harper doivent enquêter sur cette mystérieuse infestation et trouver un moyen de s'échapper. Hayes et Harper ne s'entendront pas sur tout, en parfait contraste entre la politique du Weyland Yutani et les idéaux des Marines coloniaux.