Borderlands 3 se déroule quelques années après la mort du meilleur méchant de la série, Handsome Jack. La société Hyperion est en ruine et la planète Pandore est encore pleine de secrets. À la fin du deuxième jeu, nous avons appris que Pandore n'était pas la seule planète à héberger ces rares "Arches" (Vaults en V.O.) et qu'ils étaient en réalité dispersés dans l'univers. Voyant une opportunité après la mort de Jack, les jumeaux Calypso, Troy et Tyreen ont formé un groupe de fous appelé les COV (Children of the Vault, soit "enfants du coffre-fort" en français) et ont pris le contrôle non seulement de Pandore mais également d'autres planètes dans le but d'ouvrir toutes les Arches et s'emparer du pouvoir de la créature à l'intérieur d'elles afin d'ouvrir le véritable Arche. Les COV font partie des nombreuses factions d’ennemis et de créatures du jeu que vous combattez en cours de route. La liste est assez vaste et chaque planète a ses ennemis uniques et des personnes à rencontrer qui ajoutent une touche de charme à l'expérience. Les Psychos sont toujours aussi fous qu'à l'accoutumée et pendant que vous les tuez, ils crient tous un dialogue hilarant. Nous avons ensuite les nouveaux puis les anciens personnages des jeux précédents. Même si nous avons apprécié les voir, il aurait été agréable qu'ils jouent un rôle plus important dans l'intrigue du jeu. De nombreux personnages apparaissent dans une intro épique, puis disparaissent à nouveau. Maya, Brick, Hammerlock et même Crazy Earl. Les visages familiers sont nombreux mais le contenu qui les entoure aurait pu être poussé d'un cran. Vous passez tellement de temps à les localiser que vous oublierez que vous vous êtes déjà battus à leurs côtés pour une mission. Néanmoins, la quantité de personnalité qui imprègne chaque recoin du jeu est ce qui rend le récit aussi formidable. Les blagues, l'attaque impitoyable des sujets de la pop culture d'aujourd'hui, les clichés et les propos légèrement offensants.